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KADCYLA

Trastuzumab emtansine.

Agente antineoplásico.

Composición.

Cada vial de uso único contiene 100 mg de trastuzumab emtansine, en un excipiente compuesto por sacarosa 300 mg, ácido succínico 5,90 mg, hidróxido de sodio 2,25 mg y polisorbato 20: 1,00 mg. Kadcyla 100 mg es un polvo liofilizado para preparar una solución concentrada administrable en infusión de color blanco o blanquecino. Luego de la reconstitución con 5 ml de agua para inyectables, el concentrado reconstituido de Kadcyla contiene 20 mg/ml de trastuzumab emtansine. Cada vial de uso único contiene 160 mg de trastuzumab emtansine, en un excipiente compuesto por sacarosa 480 mg, ácido succínico 9,44 mg, hidróxido de sodio 3,60 mg y polisorbato 20: 1,60 mg. Kadcyla 160 mg es un polvo liofilizado para preparar una solución concentrada administrable en infusión de color blanco o blanquecino. Luego de la reconstitución con 8 ml de agua para inyectables, el concentrado reconstituido de Kadcyla contiene 20 mg/ml de trastuzumab emtansine.

Farmacología.

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Kadcyla, trastuzumab emtansine, es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2 que contiene el IgG1 humanizado anti HER2, trastuzumab, enlazado covalentemente con el medicamento inhibidor de microtúbulos DM1 (un derivado de maitansina) mediante el enlace tioéter estable MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Emtansine se refiere al complejo MCC-DM1. Un promedio de 3,5 moléculas de DM1 se conjugan a cada molécula de trastuzumab. La conjugación del DM1 con trastuzumab confiere selectividad del agente citotóxico para células tumorales que sobreexpresan HER2, incrementando, de este modo, la entrega intracelular del DM1 directamente a las células malignas. Una vez unido a HER2, trastuzumab emtansine experimenta internalización mediada por receptor y la subsiguiente degradación lisosomal, lo que produce la liberación de catabolitos citotóxicos que contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1). Kadcyla posee los mecanismos de acción de trastuzumab y del DM1. Trastuzumab emtansine, como trastuzumab, se une al dominio IV del dominio extracelular de HER2 (DEC), como también a los receptores Fcc y al complemento C1q. Además, Kadcyla, al igual que trastuzumab, inhibe el desprendimiento del DEC de HER2, inhibe la transmisión de señales a través de la vía fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3-K) y actúa como mediador de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (CMCDA) en células humanas de cáncer de mama que sobreexpresan HER2. DM1, el componente citotóxico de Kadcyla, se une a la tubulina. Al inhibir la polimerización de la tubulina, el DM1 y Kadcyla hacen que las células se detengan en la fase G2/M del ciclo celular, provocando finalmente muerte celular apoptótica. Los resultados de los ensayos de citotoxicidad in vitro demuestran que el DM1 es entre 20 y 200 veces más potente que los taxanos y los alcaloides de vinca. El enlace MCC está diseñado para limitar la liberación sistémica e incrementar la entrega específica de DM1, como se demuestra mediante la detección de los niveles bajos de DM1 libre en el plasma. Seguridad y eficacia clínica: Cáncer de mama metastásico: Se realizó el estudio clínico TDM4370g/BO21977 (EMILIA), de Fase III, aleatorizado, multicéntrico, internacional, abierto, en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado no resecable (CMLA) o cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo que habían recibido previamente tratamiento con taxanos y trastuzumab, incluidos los pacientes con tratamiento anterior con trastuzumab y un taxano en el ámbito adyuvante y que habían tenido una recaída durante los seis meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante. Antes de la incorporación en el estudio, se solicitaron muestras de tumores mamarios para confirmar principalmente el estado de HER2 positivo definido como puntaje de 3+ por técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) o hibridación in situ por fluorescencia (FISH). Las características iniciales del paciente y del tumor estaban equilibradas entre los grupos del tratamiento. En los pacientes aleatorizados a Kadcyla, la edad promedio era de 53 años, con predominio de mujeres (99,8%); la mayoría eran caucásicos (72%) y el 57% padecía enfermedad con receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona positiva. El estudio comparaba la seguridad y eficacia de Kadcyla con la de lapatinib más capecitabina. Un total de 991 pacientes fueron aleatorizados a Kadcyla o a lapatinib más capecitabina del siguiente modo: Grupo Kadcyla: 3,6 mg/kg de Kadcyla, administrados por vía intravenosa durante 30-90 minutos, en el Día 1 del ciclo de 21 días. Grupo control (lapatinib más capecitabina): 1.250 mg por día de lapatinib, administrados por vía oral una vez por día, durante un ciclo de 21 días, más 1.000 mg/m2 de capecitabina, por vía oral dos veces por día, del Día 1 al 14 durante un ciclo de 21 días. Los criterios de valoración principales de eficacia del estudio fueron sobrevida libre de progresión (SLP), según lo evaluado por el Comité de Revisión Independiente (CRI), y los índices de sobrevida global (SG) y sobrevida a 1 año y 2 años (véanse Tabla 1 y Figuras 1 a 3). El tiempo hasta la progresión de los síntomas, según lo define una reducción de 5 puntos en el puntaje derivado de la subescala del Índice de los Resultados de los Ensayos Mamarios (TOI-B) del Cuestionario de Evaluación funcional de la terapia del cáncer de mama y de la calidad de vida (FACT-B QoL), también fue evaluado durante el estudio clínico. Un cambio de 5 puntos en el TOI-B se considera clínicamente significativo.Se observó beneficio terapéutico en el subgrupo de pacientes que no recibieron ningún tratamiento anticancerígeno sistémico previo en el ámbito metastásico (N = 118); las proporciones de riesgo de la sobrevida libre de progresión y de la sobrevida global fueron 0,51 (IC 95%: 0,30, 0,85) y 0,61 (IC 95%: 0,32, 1,16), respectivamente. Las medianas de sobrevida libre de progresión y de sobrevida global en el grupo de Kadcyla fueron de 10,8 meses y no alcanzada, respectivamente, y en comparación en el grupo de lapatinib más capecitabina de 5,7 meses y 27,9 meses, respectivamente.En el estudio TDM4370g/BO21977, se observó un beneficio consistente del tratamiento con Kadcyla en la mayoría de los subgrupos preespecificados evaluados, lo que respalda la solidez del resultado total. Aunque el beneficio fue menor en los subgrupos de pacientes de entre 65 y 74 años, en los que tenían enfermedad no visceral y en aquellos con enfermedad no medible, no se obtuvo evidencia de un efecto perjudicial del tratamiento con Kadcyla en ninguno de estos subgrupos (véase Figura 3). La razón de este menor beneficio se desconoce con exactitud. En el subgrupo de pacientes de 75 años o más no se observaron ventajas de SLP; sin embargo, las dimensiones de dicho grupo no son suficientes para extraer conclusiones definitivas (11 pacientes tratados con Kadcyla).El estudio TDM4450g/BO21976, aleatorizado, multicéntrico, abierto, de Fase II, evaluó los efectos de Kadcyla en comparación con trastuzumab más docetaxel en pacientes con CMM HER2 positivo que no habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 3,6 mg/kg de Kadcyla por vía intravenosa cada 3 semanas (N= 67) o una dosis de carga de 8 mg/kg de trastuzumab por vía intravenosa, seguida de 6 mg/kg por vía intravenosa cada tres semanas, más 75-100 mg/m2 de docetaxel por vía intravenosa cada 3 semanas (N = 70). El criterio de valoración primario fue la sobrevida libre de progresión (SLP), evaluada por el investigador. La SLP mediana fue de 9,2 meses en el grupo de trastuzumab más docetaxel y de 14,2 meses en el de Kadcyla (proporción de riesgo, 0,59; p = 0,035), con una mediana de seguimiento de aproximadamente 14 meses en ambos grupos. La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 58,0% con trastuzumab más docetaxel y del 64,2% con Kadcyla. La duración de respuesta mediana no se alcanzó con Kadcyla, mientras que en el grupo control fue de 9,5 meses. El agravamiento de los puntajes de TOI FACT-B se demoró en el grupo de Kadcyla, en comparación con el control (la mediana de tiempo de progresión de síntomas fue de 7,5 meses en el grupo de Kadcyla, mientras que, en el grupo control, fue de 3,5 meses; proporción de riesgo, 0,58; p = 0,022). En el estudio TDM4374g de Fase II, de rama única, abierto, se evaluaron los efectos de Kadcyla en pacientes con CMLA o CMM HER2 positivo incurable. Todos los pacientes recibieron previamente tratamientos dirigidos contra HER2 (trastuzumab y lapatinib) y quimioterapia (antraciclinas, taxanos y capecitabina) en el ámbito neoadyuvante, adyuvante, localmente avanzado o metastásico. La mediana del valor de agentes anticancerígenos que recibieron los pacientes en cualquiera de estos procesos fue de 8,5 (rango, 5-19) y, en el ámbito metastásico de 7,0 (rango, 3-17), incluidos todos los medicamentos destinados para el tratamiento del cáncer de mama. Los pacientes (N = 110) recibieron 3,6 mg/kg de Kadcyla por vía intravenosa cada 3 semanas hasta observar progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los análisis clave de eficacia fueron TRO basados en un examen radiológico independiente y la duración de la respuesta objetiva. La TRO fue de 32,7% (IC 95%: 24,1; 42,), N = 36 respondedores, por el CRI y el análisis del investigador. No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta por el CRI (IC 95%; 4,6 meses a no estimable). Inmunogenicidad: Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de una respuesta inmune a Kadcyla. Un total de 836 pacientes de seis estudios clínicos fueron evaluados en diferentes puntos temporales para detectar la presencia de respuestas de anticuerpos antiterapéuticos (ATT) a Kadcyla. Luego de las dosis de Kadcyla, el 5,3% (44/836) de los pacientes obtuvieron resultados positivos de anticuerpos anti-Kadcyla en uno o más puntos temporales posteriores a la dosis; 28 de estos pacientes tenían muestras basales negativas de referencia. El significado clínico de los anticuerpos anti-trastuzumab emtansine es aún desconocido. Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad son altamente dependientes de varios factores, incluyendo especificidad y sensibilidad de análisis, metodología de determinación, manipulación de muestras, tiempo de recolección de muestras, medicación concomitante y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos en Kadcyla con la de anticuerpos en otros productos puede inducir a error. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar resultados de estudios con Kadcyla en todos los subgrupos de la población pediátrica con cáncer de mama (véase Dosificación). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Kadcyla se administra por vía intravenosa. No se han realizado estudios con otras vías de administración. Distribución: Los pacientes del ensayo TDM4370g/BO21977 que recibieron 3,6 mg/kg de Kadcyla por vía intravenosa cada 3 semanas presentaron un promedio de concentración sérica máxima (Cmáx) de trastuzumab emtansine de 83,4 (± 16,5) mg/ml. Según el análisis farmacocinético poblacional, luego de la administración por vía intravenosa, el volumen central de distribución de trastuzumab emtansine fue de 3,13 litros y se aproximó al del plasma. Biotransformación: Se espera que trastuzumab emtansine experimente catabolismo mediante proteólisis en los lisosomas celulares, sin participación significativa de las isoenzimas del citocromo P450. Los catabolitos, incluidos el Lis-MCC-DM1, MCC-DM1 y DM1, se detectan en el plasma humano en niveles bajos. En el estudio TDM4370g/BO21977, los niveles de DM1 máximos promedio en el Ciclo 1 posteriores a la administración de Kadcyla se mantuvieron bajos y alcanzaron un promedio de 4,61 ± 1,61 ng/ml. Los estudios in vitro del metabolismo en microsomas de hígado humano sugieren que DM1, un componente de trastuzumab emtansine, es metabolizado principalmente por el CYP3A4 y, en menor medida, por el CYP3A5. Eliminación: Basados en el análisis farmacocinético poblacional (PK), luego de la administración de Kadcyla por vía intravenosa en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, el clearance de trastuzumab emtansine fue de 0,68 l/día y la vida media de eliminación (t1/2) de aproximadamente 4 días. No se observó acumulación de trastuzumab emtansine luego de dosis repetidas de infusión por vía intravenosa cada 3 semanas. Según un análisis farmacocinético poblacional (N = 671), el peso corporal, la albúmina, la suma del diámetro más largo de lesiones blanco por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), el dominio extracelular (DEC) de HER2, las concentraciones iniciales de trastuzumab, y aspartato aminotransferasa (AST) fueron identificados como covariables estadísticamente significativas para los parámetros farmacocinéticos de trastuzumab emtansine. Sin embargo, la magnitud de efecto en la exposición de trastuzumab emtansine, sugiere que no es probable que dichas covariables tengan efectos clínicamente significativos en la exposición de Kadcyla, con excepción del peso corporal. Por lo tanto, la dosis basada en el peso corporal de 3,6 mg/kg cada 3 semanas sin corrección por otras variables se considera apropiada. En estudios no clínicos, los catabolitos de trastuzumab emtansine, incluidos el DM1, Lis-MCC-DM1 y MCC-DM1, son principalmente excretados en la bilis con eliminación mínima en la orina. Linealidad/no linealidad: Al administrar Kadcyla por vía intravenosa cada 3 semanas, exhibió farmacocinética lineal a lo largo de dosis de entre 2,4 y 4,8 mg/kg; los pacientes que recibieron dosis menores o iguales a 1,2 mg/kg tuvieron un clearance más rápido. Pacientes de edad avanzada: El análisis farmacocinético poblacional de Kadcyla demostró que la edad no afectó la farmacocinética de trastuzumab emtansine. No se observaron diferencias significativas en el análisis farmacocinético poblacional de trastuzumab emtansine en pacientes menores de 65 años (N = 577), en los que tenían entre 65 y 75 años (N = 78) y en aquellos mayores de 75 años (N = 16). Pacientes con insuficiencia renal: El análisis farmacocinético poblacional de Kadcyla demostró que el clearance de creatinina no afecta la farmacocinética de trastuzumab emtansine, la cual, en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 60 a 89 ml/min, N = 254) o moderada (CLcr 30 a 59 ml/min, N = 53) fue similar a la de los pacientes con funciones renales normales (CLcr ≥ 90 ml/min, N = 361). Los datos de farmacocinética en insuficiencia renal severa (CLcr 15 a 29 ml/min) son reducidos (N = 1); por lo tanto, no pueden realizarse recomendaciones posológicas. Pacientes con insuficiencia hepática: No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de trastuzumab emtansine en pacientes con insuficiencia hepática. Otras poblaciones especiales: El análisis de farmacocinética poblacional de Kadcyla demostró que, aparentemente, la etnia no influyó sobre la farmacocinética de trastuzumab emtansine. Debido a que la mayoría de los pacientes de los estudios clínicos con Kadcyla fueron mujeres, el efecto del sexo en el análisis de farmacocinética poblacional de trastuzumab emtansine no se evaluó formalmente. Datos preclínicos sobre seguridad: Mutagenicidad: No se observó evidencia de actividad mutagénica de DM1 en un ensayo in vitro de mutación inversa en bacterias. En un ensayo de micronúcleos in vivo de trastuzumab emtansine en monos cinomolgos, no se registró la presencia de daños cromosómicos a las células de la médula ósea. Sin embargo, en un ensayo de micronúcleos de la médula ósea de rata, DM1 resultó positivo para la formación de micronúcleos luego de una única dosis baja en el rango de concentración de DM1 en seres humanos que recibieron trastuzumab emtansine, lo que confirma que trastuzumab emtansine es un anéugeno y/o un clastógeno. Infertilidad y teratogenicidad: No se han realizado estudios de fertilidad especializados con trastuzumab emtansine. Sin embargo, basados en los resultados de estudios de toxicidad animal en general, pueden producirse efectos adversos en la fertilidad. No se han efectuado estudios especializados del desarrollo embrionario y fetal en animales con trastuzumab emtansine. La toxicidad de trastuzumab en el desarrollo ha sido identificada en el ámbito clínico a pesar de que no había sido pronosticada en el programa no clínico. Además, la toxicidad de maitansina en el desarrollo ha sido identificada en estudios no clínicos, lo que sugiere que DM1, el componente maitansinoide citotóxico inhibidor de microtúbulos de trastuzumab emtansine, será similarmente teratogénico y potencialmente embriotóxico.

Indicaciones.

Kadcyla, como agente único, se indica para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado no resecable, o metastásico HER2 positivo, que han recibido tratamiento previo con trastuzumab y un taxano (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

Para prevenir los errores de medicación, es importante controlar las etiquetas del vial, para asegurarse de que el medicamento que se prepara y se administra sea Kadcyla (trastuzumab emtansine), y no trastuzumab. La terapia con Kadcyla sólo debe ser prescrita por un médico y administrada bajo la supervisión de un profesional de la salud con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Los pacientes tratados con Kadcyla deben tener un tumor HER2 positivo, definido como 3+ por IHQ o un índice ≥ 2,0 por FISH, evaluado por procedimientos validados. Posología: La dosis recomendada de Kadcyla es de 3,6 mg/kg, administrada como infusión por vía intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días). Los pacientes deben ser tratados hasta observar un progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Administrar la dosis inicial como una infusión por vía intravenosa de 90 minutos. Durante la infusión y durante por lo menos 90 minutos luego de la infusión inicial, debe controlarse si los pacientes presentan fiebre, escalofríos u otras reacciones asociadas con la infusión. El lugar donde se realiza la infusión debe supervisarse cuidadosamente para la detección de posibles infiltraciones subcutáneas durante la administración (véase Precauciones). Si las infusiones previas fueron toleradas adecuadamente, las dosis posteriores de Kadcyla pueden administrarse en infusiones de 30 minutos. Los pacientes deben ser controlados durante las infusiones y por lo menos en los 30 minutos posteriores. Si el paciente desarrolla síntomas relacionados con la infusión, debe disminuirse o interrumpirse el ritmo de la infusión de Kadcyla (véanse Precauciones y Reacciones adversas). Interrumpa la administración de Kadcyla si observa reacciones a la infusión que pongan en peligro la vida del paciente. Tanto los medicamentos para el tratamiento de reacciones alérgicas/anafilácticas a la infusión como el equipo de emergencia deben estar disponibles para su uso inmediato (véase Precauciones). Dosis retrasadas u omitidas: Si se omite una dosis programada, ésta debe administrarse lo antes posible; no espere al siguiente ciclo programado. El plan de administración debe ajustarse de modo que se mantenga un intervalo de 3 semanas entre las dosis. La infusión puede administrarse con el ritmo al cual el paciente toleró la infusión más reciente. Modificación de la dosis: Es posible que el tratamiento de las reacciones adversas sintomáticas requiera interrupción temporaria, reducción de la dosis o suspensión de Kadcyla según lo establecido en las pautas proporcionadas en las Tablas 2 a 6. La dosis de Kadcyla no puede volver a aumentarse luego de una reducción de la misma.Hepatotoxicidad (véanse Precauciones y Reacciones adversas).Trombocitopenia (véanse Precauciones y Reacciones adversas).Disfunción ventricular izquierda (véanse Precauciones y Reacciones adversas).Poblaciones especiales: Población pediátrica: La seguridad y eficacia de Kadcyla en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas, ya que no existe un uso significativo de Kadcyla en la población pediátrica en la indicación de cáncer de mama metastásico (CMM). Pacientes de edad avanzada: No se requiere un ajuste de la dosis de Kadcyla en pacientes de 65 años o más. No se cuenta con los datos suficientes para establecer la seguridad y eficacia de Kadcyla en aquéllos de 75 años o más. Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Kadcyla en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). La posible necesidad de un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal severa no puede determinarse debido a que no se cuenta con los datos suficientes. Pacientes con insuficiencia hepática: La seguridad y eficacia de Kadcyla no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática. Formas de administración: Kadcyla debe ser reconstituido y diluido por un profesional de la salud y administrado por vía intravenosa mediante infusión. Para obtener instrucciones para la reconstitución y la dilución previas a la administración véase Observaciones particulares. No se debe administrar en infusión intravenosa rápida ni en bolo. El uso de un filtro en línea (sin adsorción de proteínas) de 0,2 mm es necesario para la infusión cuando el concentrado para la infusión se diluye con 0,9% de cloruro de sodio.

Contraindicaciones.

Kadcyla está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a trastuzumab emtansine o a cualquiera de sus excipientes (véase Precauciones).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de Kadcyla ha sido evaluada en 882 pacientes en el estudio pivotal Fase III TDM4370g/BO21977 y en estudios clínicos de Fases I y II con Kadcyla. En esta población de pacientes: Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) (25%) más comunes con Kadcyla fueron trombocitopenia, fatiga, transaminasas elevadas, náuseas, dolor de cabeza, dolor músculo-esquelético y constipación. La severidad de la mayoría de las RAM informadas fue de Grados 1 o 2. Las RAM severas (Grados 3 o 4) más comunes ( > 2%) fueron trombocitopenia, fatiga, transaminasas elevadas, anemia e hipocalemia. La RAM severa más común ( > 1%) fue pirexia (1,2%). Listado tabulado de reacciones adversas: Las RAM en 882 pacientes tratados con Kadcyla se presentan en la Tabla 7 en orden de severidad decreciente dentro de cada agrupación de frecuencia de los estudios clínicos. Las RAM se informaron utilizando los criterios comunes de toxicidad (NCICTCAE v 3.0) para su evaluación.Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Transaminasas elevadas (AST/ALT): En estudios clínicos, se ha observado un incremento de las transaminasas séricas (Grados 1 - 4) durante el tratamiento con Kadcyla (véase Precauciones). Por lo general, el aumento de las transaminasas fue transitorio. Se ha observado un efecto acumulativo de Kadcyla en las transaminasas, generalmente éstas volvieron a la normalidad una vez interrumpido el tratamiento. En estudios clínicos con Kadcyla, se informaron transaminasas elevadas en el 26,5% de los pacientes y AST y ALT elevadas de Grados 3 o 4 en el 4,1% y el 2,8% de los pacientes respectivamente, las cuales se presentaron en general, durante los ciclos iniciales del tratamiento (1-6). Ninguno de los pacientes reunió las condiciones que establece la Ley de Hy (AST/ASL > 3 × LSN y elevación concomitante de la bilirrubina sérica total a > 2 × LSN, sin hallazgos iniciales de colestasis (ALP sérica elevada) y otros factores que pueden prestar a confusión). En general, los eventos hepáticos de Grado ≥ 3 no se asociaron con evolución clínica desfavorable; los valores de seguimiento subsiguientes tendieron a demostrar una mejora en los rangos, permitiendo que el paciente permaneciera en el estudio y continuara recibiendo el tratamiento del estudio en la misma dosis o en una dosis reducida. No se observó ninguna relación entre la concentración de trastuzumab emtansine, el total de trastuzumab, el DM1 y el incremento de transaminasas. Para obtener información sobre la modificación de la dosis en caso de transaminasas elevadas véase Dosificación y Precauciones. En estudios clínicos con Kadcyla, se detectó disfunción ventricular izquierda en el 2,0% de los pacientes. La mayoría de los sucesos fueron disminuciones asintomáticas de Grados 1 o 2 en la FEVI. En estudios clínicos con Kadcyla, se detectaron eventos de Grados 3 o 4 en el 0,3% de los pacientes. En general poco frecuentes, ocurrieron en los ciclos iniciales del tratamiento (1-2). Se recomienda realizar controles de FEVI adicionales en pacientes con FEVI Reacciones relacionadas con la infusión, reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis: Las reacciones relacionadas con la infusión se caracterizan por uno o varios de los siguientes síntomas: sofocos, escalofríos, pirexia, disnea, sibilancia, broncospasmos y taquicardia. En estudios clínicos con Kadcyla, se detectaron reacciones relacionadas con la infusión en el 4,5% de los pacientes, con un evento de Grado 3 encontrado y ninguno de Grado 4. Las reacciones relacionadas con la infusión desaparecieron en el transcurso de varias horas a un día posterior a la finalización de la misma. No se observó relación con la dosis en los estudios clínicos. Para obtener información sobre la modificación de la dosis en caso de reacciones relacionadas con la infusión véase Dosificación y Precauciones. En los estudios clínicos con Kadcyla, se detectó hipersensibilidad en el 2,6% de los pacientes y no se encontraron eventos de Grados 3 o 4. En términos generales, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de severidad leve o moderada y desaparecieron con el tratamiento. Trombocitopenia: En los estudios clínicos con Kadcyla, se detectó trombocitopenia o disminución en el número de plaquetas en el 31,4% de los pacientes, la mayoría de los cuales padeció eventos de Grados 1 o 2 (≥ 50.000/mm3); el valor más bajo ocurrió en el día 8 y, generalmente, mejoró hasta alcanzar Grado 0 o 1 (≥ 75.000/mm3) en la siguiente dosis programada. En los estudios clínicos, la incidencia y la severidad de la trombocitopenia fueron mayores en pacientes asiáticos. Independientemente de la etnia, la incidencia de eventos de Grados 3 o 4 ( 3) fue del 11,3% en los pacientes tratados con Kadcyla y en éstos la incidencia de sucesos hemorrágicos severos fue baja. Para obtener información sobre modificaciones de la dosis para la trombocitopenia véase Dosificación y Precauciones. Inmunogenicidad: Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de una respuesta inmune a Kadcyla. Un total de 836 pacientes de seis estudios clínicos fueron evaluados en diferentes puntos temporales para detectar la presencia de respuestas de anticuerpos antiterapéuticos (ATT) a Kadcyla. Luego de las dosis de Kadcyla, el 5,3% (44/836) de los pacientes obtuvieron resultados positivos de anticuerpos anti-Kadcyla en uno o más puntos temporales posteriores a la dosis. Aparentemente, la presencia de ATT no tuvo ningún impacto en el análisis farmacocinético, el perfil de seguridad y la eficacia del tratamiento con Kadcyla. Anomalías de laboratorio: En la Tabla 8 se muestran las anomalías de laboratorio observadas en pacientes tratados con Kadcyla en el estudio clínico TDM4370g/BO21977.

Precauciones.

Para mejorar la trazabilidad de los productos medicinales biológicos, el nombre comercial del producto administrado debe registrarse claramente (o mencionarse) en la historia clínica del paciente. La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Toxicidad pulmonar: En estudios clínicos con Kadcyla se informaron casos de enfermedades pulmonares intersticiales (EPI), incluida neumonitis, algunos de los cuales causan síndrome de dificultad respiratoria aguda o tienen consecuencias fatales (véase Reacciones adversas). Los signos y síntomas incluyen disnea, tos, fatiga e infiltrados pulmonares. Se recomienda interrumpir permanentemente el tratamiento con Kadcyla en pacientes con diagnóstico de EPI o neumonitis. Es posible que los pacientes con disnea en reposo causada por complicaciones de malignidades avanzadas y comorbilidades corran mayor riesgo de padecer disfunciones pulmonares. Hepatotoxicidad: Durante el tratamiento con Kadcyla en estudios clínicos, se observó hepatotoxicidad, principalmente en la forma de incrementos asintomáticos en las concentraciones de transaminasas séricas (transaminitis Grados 1 - 4) (véase Reacciones adversas). Las elevaciones de transaminasas fueron generalmente transitorias con elevación máxima en el día 8 después de la terapia y recuperación posterior a Grado 1 o menos antes del siguiente ciclo. También se verificó un efecto acumulativo de Kadcyla en las transaminasas. En la mayoría de los casos, los pacientes con niveles elevados de transaminasas mejoraron hasta Grado 1 o normal dentro de los 30 días de la última dosis de Kadcyla. En los ensayos clínicos, se han registrado en pacientes tratados con Kadcyla trastornos hepatobiliares graves, incluyendo hiperplasia nodular regenerativa (HNR) del hígado, y algunos con desenlace fatal debido a lesión hepática inducida por fármacos. Los casos observados pudieron haber sido confundidos por comorbilidades y/o medicación concomitante con potencial hepatotóxico conocido. La función del hígado debe ser controlada antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis de Kadcyla. En casos de transaminasas séricas y bilirrubina total elevadas, se debe disminuir o interrumpir la dosis (véase Dosificación). No se ha estudiado a Kadcyla en pacientes con transaminasas séricas > 2,5 × LSN o bilirrubina total > 1,5 × LSN antes de iniciar el tratamiento. Kadcyla debe interrumpirse en forma permanente en pacientes con transaminasas séricas > 3 × LSN y bilirrubina total concomitante > 2 × LSN. Se han identificado casos de hiperplasia nodular regenerativa (HNR) del hígado en biopsias hepáticas en pacientes tratados con Kadcyla. La HNR es un trastorno poco frecuente, caracterizado por la transformación benigna generalizada del parénquima hepático en pequeños nódulos regenerativos; la HNR puede producir hipertensión portal no cirrótica. El diagnóstico de HNR solamente puede confirmarse mediante histopatología. La HNR debe considerarse en todos los pacientes que presentan síntomas clínicos de hipertensión portal y/o cirrosis-patrón similar al visto en la tomografía computarizada (TC) del hígado, pero con transaminasas normales y sin manifestaciones de cirrosis. Después del diagnóstico de HNR, el tratamiento con Kadcyla debe interrumpirse en forma permanente. Disfunción ventricular izquierda: Los pacientes tratados con Kadcyla tienen más probabilidades de desarrollar una disfunción ventricular izquierda. En ellos se ha observado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) Reacciones relacionadas con la infusión: El tratamiento con Kadcyla no ha sido estudiado en pacientes en los cuales se interrumpió permanentemente la administración de trastuzumab debido a reacciones relacionadas con la infusión; no se recomienda tratar con Kadcyla a este tipo de pacientes. En estudios clínicos con Kadcyla han sido informadas las reacciones relacionadas con la infusión caracterizadas por uno o más de los siguientes síntomas: sofocos, escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo y taquicardia, los cuales en general no fueron graves (véase Reacciones adversas). En la mayoría de los pacientes, estas manifestaciones desaparecieron en el transcurso de varias horas a un día posterior a la finalización de la infusión. El tratamiento con Kadcyla debe interrumpirse en pacientes con reacciones severas relacionadas con la infusión. El mismo debe suspenderse en forma permanente si se presentara una reacción que ponga en peligro la vida del paciente (véase Dosificación). Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes deben ser cuidadosamente observados por reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera infusión. En estudios clínicos con Kadcyla se ha observado hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas graves. Tanto los medicamentos para tratar dichas reacciones como el equipo de emergencia deben estar disponibles para su uso inmediato. Trombocitopenia: Se informó trombocitopenia o disminución en el número de plaquetas en los pacientes, en estudios clínicos con Kadcyla (véase Reacciones adversas). Se recomienda controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de Kadcyla. Los pacientes con trombocitopenia ( 3) y aquéllos que reciben anticoagulantes deben ser estrictamente controlados durante el tratamiento con Kadcyla. Kadcyla no ha sido estudiado en pacientes con recuento de plaquetas 3 antes de iniciar el tratamiento. En caso de una disminución en el número de plaquetas Grado 3 o mayor ( 3), no administre Kadcyla hasta que el número de plaquetas regrese a Grado 1 (≥ 75.000/mm3) (véase Dosificación). Se ha observado sangrado con desenlace fatal. Los casos graves de eventos hemorrágicos, incluyendo hemorragia del sistema nervioso central, se han informado en los ensayos clínicos con Kadcyla; y fueron independientes de su origen étnico. En algunos de los casos registrados los pacientes también estaban recibiendo terapia anticoagulante. Neurotoxicidad: En estudios clínicos con Kadcyla se ha informado neuropatía periférica, principalmente Grado 1 y predominantemente sensorial. En pacientes que presentan neuropatía periférica Grados 3 o 4, el tratamiento con Kadcyla debe interrumpirse temporariamente hasta que los síntomas desaparezcan o mejoren y pasen a ser ≤ Grado 2. Se debe controlar regularmente la presencia de signos/síntomas de neurotoxicidad en los pacientes. Extravasación: En estudios clínicos con Kadcyla, se han observado reacciones secundarias a la extravasación. Dichas reacciones fueron generalmente leves e incluyeron eritema, dolor, irritación de la piel o hinchazón en la zona de la infusión. Estas reacciones se manifestaron con mayor frecuencia dentro de las 24 horas posteriores a la infusión. Hasta el momento, no se conoce un tratamiento específico para la extravasación de Kadcyla. El lugar donde se realiza la infusión debe supervisarse cuidadosamente para la detección de posibles infiltraciones subcutáneas durante la administración del medicamento (véase Precauciones). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Según las reacciones adversas informadas, no se espera que Kadcyla influya sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes que presenten reacciones relacionadas con la infusión que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan. Fertilidad, embarazo y lactancia: No existen estudios clínicos con Kadcyla en mujeres embarazadas. Trastuzumab, un componente de Kadcyla, puede dañar al feto o causar su muerte si se lo administra a una mujer embarazada. En la instancia posterior a la comercialización, se han informado casos de oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal fatal, en mujeres embarazadas en tratamiento con trastuzumab. Los estudios en animales de maitansina, una entidad química estrechamente relacionada de la misma clase maitansinoide que el DM1, sugieren que el DM1, el componente del fármaco citotóxico de Kadcyla, que inhibe los microtúbulos, sea teratogénico y potencialmente embriotóxico. Embarazo: No se recomienda administrar Kadcyla a mujeres embarazadas. Las mujeres que quedan embarazadas durante el tratamiento deben consultar con su médico de inmediato y se les debe advertir acerca del posible daño que podría sufrir el feto. Si se trata a una mujer embarazada con Kadcyla, se recomienda un estricto control realizado por un equipo multidisciplinario. Lactancia: No se sabe si se excreta Kadcyla en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y a que existen posibles reacciones adversas severas a Kadcyla en los niños en período de lactancia, las mujeres deben interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento con Kadcyla y pueden reanudarla 6 meses después de finalizar el mismo. Fertilidad: No se han realizado estudios toxicológicos de la reproducción y el desarrollo con Kadcyla. Anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con Kadcyla y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de Kadcyla. Las parejas de sexo femenino de los pacientes masculinos también deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Interacciones.

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas. Los estudios in vitro del metabolismo en microsomas de hígado humano sugieren que el DM1, un componente de trastuzumab emtansine, es metabolizado principalmente por el CYP3A4 y, en menor medida, por el CYP3A5. El DM1 no induce o inhibe in vitro el metabolismo mediado por el citocromo P450. Se debe tener precaución al coadministrar Kadcyla con inhibidores CYP3A potentes.

Incompatibilidades.

La solución de dextrosa (5%) no debe utilizarse para la reconstitución o dilución, ya que produce la agregación de la proteína. Este medicamento no debe mezclarse o diluirse con otros medicamentos, excepto los mencionados en "Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones".

Conservación.

Los viales deben conservarse en heladera entre 2° C a 8° C. No congele la solución reconstituida.No congele la solución para infusión que contiene la solución reconstituida. Para las condiciones de conservación del medicamento después de su disolución, véase "Período de validez". Período de vida útil: Vida útil de la solución reconstituida: Los viales del producto reconstituidos con agua para inyectables deben utilizarse inmediatamente luego de la reconstitución. Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida en uso entre 2° C y 8° C durante 24 horas. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente. Si no se utiliza en forma inmediata, los viales reconstituidos pueden almacenarse por hasta 24 horas a una temperatura de entre 2° C y 8° C, siempre que se hayan reconstituido en condiciones asépticas controladas y validadas, y luego deben ser desechados. Vida útil de la solución para infusión que contiene el producto reconstituido: La solución de Kadcyla reconstituida diluida en bolsas de infusión de cloruro de polivinilo (PVC) o de poliolefina sin látex ni PVC que contienen cloruro de sodio al 0,9% o al 0,45%, es estable por hasta 24 horas, a una temperatura de entre 2° C y 8° C, siempre que haya sido preparada en condiciones asépticas controladas y validadas. Pueden observarse partículas en el almacenamiento si se la diluye en cloruro de sodio al 0,9%, por lo tanto, se necesita un filtro en línea de 0,22 mm de polietersulfona (PES) para la administración (véase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones). Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Debe utilizarse técnica aséptica adecuada. Deben emplearse procedimientos adecuados para la preparación de medicamentos quimioterapéuticos. El producto reconstituido no contiene conservantes y está elaborado para utilizarse una única vez. Deseche el contenido no utilizado. Instrucciones para la reconstitución: Con una jeringa estéril, inyecte lentamente 5 ml de agua para inyectables en el vial de trastuzumab emtansine de 100 mg, u 8 ml de agua para inyectables en el vial de trastuzumab emtansine de 160 mg. Esto permitirá la extracción de un volumen total de 5 ml u 8 ml, respectivamente. Gire el vial suavemente hasta que se disuelva por completo. No agitar. Debe inspeccionarse visualmente la solución reconstituida para detectar posibles partículas o decoloración antes de la administración. La solución reconstituida no debe contener partículas, debe tener un aspecto entre claro y ligeramente opalescente. El color de la solución reconstituida debe ser de transparente a marrón claro. No utilizar si la solución reconstituida contiene partículas visibles o tiene aspecto turbio o decolorado. Deseche el contenido no utilizado. El producto reconstituido no contiene conservantes y está elaborado para utilizarse una única vez. Instrucciones para la dilución: Determine el volumen de solución reconstituida que necesita basándose en una dosis de 3,6 mg de trastuzumab emtansine/kg peso corporal (véase Dosificación): Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (mg/kg) / 20 (mg/ml concentración de solución reconstituida). La cantidad adecuada de solución debe retirarse del vial y debe colocarse en una bolsa de infusión que contenga 250 ml de cloruro de sodio al 0,45% ó cloruro de sodio al 0,9%. La solución de dextrosa (5%) no debe utilizarse (véase "Incompatibilidades"). Si se utiliza una infusión que contenga cloruro de sodio al 0,45% puede utilizarse sin un filtro en línea de 0,22 mm de polietersulfona (PES). Por el contrario, si se utiliza una infusión que contenga cloruro de sodio al 0,9%, se necesita un filtro en línea de 0,22 mm de polietersulfona (PES). Una vez que la infusión está preparada, debe ser administrada de inmediato. No congele ni agite la infusión durante su almacenamiento. Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de trastuzumab emtansine. En caso de sobredosis, se debe monitorear estrictamente al paciente para controlar la presencia de signos o síntomas de reacciones adversas e iniciar el tratamiento adecuado para los síntomas. Se han informado casos de sobredosis con el tratamiento de trastuzumab emtansine, la mayoría asociados con trombocitopenia, y uno con desenlace fatal. En dicho caso, se administró trastuzumab emtansine en forma incorrecta; el paciente recibió 6 mg/kg de trastuzumab emtansine y falleció aproximadamente 3 semanas después de la sobredosis. No se ha establecido una relación causal con Kadcyla. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777.

Presentación.

Naturaleza y contenido del envase: Un vial de vidrio Tipo 1 de uso único de 15 ml (100 mg) o 20 ml (160 mg), cerrado herméticamente con un tapón de caucho de color gris Butyl y cubierto con un laminado de fluoro-resina del lado del producto. El tapón de caucho se encuentra herméticamente cerrado con un sello de aluminio con un tapón a presión (de color blanco en el envase de 100 mg y púrpura en el de 160 mg). El sello y el tapón no entran en contacto con el medicamento. Vial con 100 mg: envase con 1. Vial con 160 mg: envase con 1.

Revisión.

Agosto 2013. NP + EMA + ANMAT C004 + CDS: 1.0C + CDS: 1.1C + CDS: 2.0C + CDS: 3.0C.